（韓國慶尚大學(xué)）
最近，韓國慶尚大學(xué)研究人員發(fā)表的一篇綜述再次推動了“腸-腸道微生物-腦“作用模式學(xué)說的發(fā)展，論文闡述了腸道微生物失調(diào)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性機(jī)制可能會增加阿爾茨海默病(AD)和其他神經(jīng)退行性疾病的易感性，而花青素可調(diào)節(jié)腸道代謝紊亂，應(yīng)該給予特別關(guān)注！
今年4月1日刊登在《Cells》上的一篇文章“Gut Microbiota, Its Role in Induction of Alzheimer’s Disease Pathology, and Possible Therapeutic Interventions: Special Focus on Anthocyanins “再次為阿爾茨海默病的“腦腸軸”學(xué)說添了新證。
近期越來越多的研究提示腸道菌群與阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)病過程關(guān)聯(lián)。如早前來自波蘭弗羅茨瓦夫醫(yī)科大學(xué)的Karol Kowalski和Agata Mulak的一項研究就發(fā)現(xiàn)，腸道菌群作為大量淀粉樣蛋白、脂多糖和其他毒素的來源，可能導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和生理屏障的破壞。
腸道菌群的產(chǎn)物可以從胃腸道和口鼻腔轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是老年人。
腸道微生物可能刺激小膠質(zhì)細(xì)胞，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞功能受損，增加神經(jīng)毒性和阻礙淀粉樣蛋白的清除， 腸道菌群的組成調(diào)節(jié)可作為AD的潛在治療靶點(diǎn)。
該篇綜述論述了腸道微生物的組成和結(jié)構(gòu)的改變可能通過釋放炎性細(xì)胞因子和脂多糖、腸壁滲漏來促進(jìn)腸道炎癥發(fā)生，并可能影響對人體正常功能至關(guān)重要的全身炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答機(jī)制。
由這些微生物失調(diào)引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)可能會增加阿爾茨海默病(AD)和其他神經(jīng)退行性疾病的易感性?？梢酝ㄟ^使用花青素等黃酮類化合物來調(diào)節(jié)腸道代謝紊亂。
該篇綜述的主要論據(jù)有：
作者首先闡述了正常的腸道菌群在人體內(nèi)的作用，腸道微生物可以制造產(chǎn)生很多的復(fù)合碳水化合物和短鏈脂肪酸（SCFAs），分別影響著不同的生理過程，如基因表達(dá)，細(xì)胞分化趨勢和細(xì)胞增殖。
另外，SCFAs在調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如通過激活白介素IL-18的釋放來檢測細(xì)胞因子的釋放。脂多糖是由腸道細(xì)菌在生態(tài)失調(diào)期間分泌，通過激活淀粉樣蛋白信號通路，導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)生。
接著，作者論述了腸道菌群失調(diào)及其發(fā)病因素，包括很多影響因素，并詳細(xì)闡述了各影響因素與腸道微生態(tài)的關(guān)系，且花青素可參與調(diào)節(jié)糾正這一失衡（圖1）。
此前研究報道，細(xì)菌表面的脂多糖類可與星形膠質(zhì)細(xì)胞受體（TLR2, TLR4, and CD14）結(jié)合，激活下游的核轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞炎癥，進(jìn)而發(fā)生神經(jīng)炎癥。這種神經(jīng)炎癥反應(yīng)和反應(yīng)小膠質(zhì)細(xì)胞激活了多種阿爾茨海默病的途徑，如BACE1通路（圖2）。
已有研究證明，有害細(xì)菌會產(chǎn)生各種毒素和多糖，而這些毒素和多糖又會導(dǎo)致腸壁發(fā)炎，引起腸道泄露。上皮細(xì)胞炎癥還導(dǎo)致緊密連接蛋白的丟失，為未消化的食物顆粒、毒素和炎癥細(xì)胞因子進(jìn)入血液循環(huán)提供了機(jī)會。
腸道泄露會增加循環(huán)炎性因子(LPS)和促炎細(xì)胞因子釋放（圖3）。含有毒素和脂多糖(LPS)的血液隨后通過受損的血腦屏障進(jìn)入大腦。
有害菌特別是革蘭氏陰性菌分泌的脂多糖可以激活TLR4信號通路，并最終引起腸壁和腸壁上皮細(xì)胞炎癥（圖4）。
圖 5 腸道微生物分泌的多糖和其他毒素會引起神經(jīng)炎癥
及阿爾茨海默病的發(fā)展
作者還總結(jié)了神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)和阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理，認(rèn)為在腸道微生態(tài)失衡條件下，循環(huán)炎性因子（LPS）主要在腸道內(nèi)生成，隨后通過血液進(jìn)入大腦，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)(圖5)。
且有報道稱，LPS是存在于小膠質(zhì)細(xì)胞上的TLR4受體的配體。當(dāng)LPS與TLR4結(jié)合時，通過下游NF-κB激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)。一旦NF-κB磷酸化與促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1、COX2)結(jié)合，就會增加神經(jīng)炎癥，而花青素對這一過程有抑制作用（圖6）。
另外，Ali T和Khan, M.S等最近報道，花青素可以顯著改善促炎細(xì)胞因子和ROS/JNK的表達(dá)，抑制神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默病的病理進(jìn)程。
由此看來，許多信號通路均參與了系統(tǒng)性炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默病病理進(jìn)程。
綜上所述，該篇綜述主要關(guān)注于TLR4/NF-κB、ROS/JNK和NF-κB/BACE1通路，并提出天然的多黃酮花青素可靶向作用于這些途徑，不僅可以消除腸道菌群失調(diào)引起的炎癥因子(LPS、促炎細(xì)胞因子、毒胺)介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默病的病理產(chǎn)物，也為花青素多靶點(diǎn)、多通路作用于阿爾茨海默病病理進(jìn)程奠定了堅實的科學(xué)基礎(chǔ)。
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