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檢測哪些指標(biāo)，可用于AD早期診斷？
日期：2020-7-2

當(dāng)病人發(fā)現(xiàn)自己有阿爾茨海默?。ˋD）的時候，疾病程度通常已經(jīng)進(jìn)入了中晚期。在AD早期診斷疾病，有助于AD患者的治療和康復(fù)。那么通過怎樣的檢測技術(shù)，檢測哪些指標(biāo)能在早期就診斷疾病呢？


01

美國國家衰老研究院和阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）共同發(fā)布的AD 最新診斷指南將AD 分成了三個階段，即臨床前AD 階段、輕度認(rèn)知損害（MCI）階段和癡呆階段。


AD 病因未明，尚無良好的預(yù)防手段，目前僅有針對該病癥的緩解藥物，沒有有效的治療途徑來阻止甚至延緩癡呆病程的進(jìn)展。因此，AD 的早期診斷已成為AD 防治工作的重點(diǎn)。


AD 的臨床診斷耗時繁瑣，需要結(jié)合臨床評估、心理測試、影像學(xué)檢查等，以排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。最新指南明確將生物標(biāo)記物作為AD 臨床診斷的指標(biāo)，尤其在AD發(fā)病早期，幾乎是唯一手段。


因此，尋找高敏感性和特異性的生物標(biāo)志物用于早期診斷是目前AD 研究領(lǐng)域的重要目標(biāo)。


02

有學(xué)者利用Pubmed、Medline、CNKI、萬方等中英文數(shù)據(jù)庫，通過對“阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease）、早期診斷（Early diagnosis）、生物標(biāo)志物（Biomarkers）”等關(guān)鍵詞的檢索，收集了2010年1月到2019年10月期間的相關(guān)文獻(xiàn)資料。就目前臨床上已經(jīng)應(yīng)用或處于研發(fā)階段的AD 生物標(biāo)志物研究進(jìn)展情況展開了研究。結(jié)果如下：


AD早期診斷的生物標(biāo)志物

上表中生物標(biāo)志物涵蓋前β淀粉樣蛋白代謝標(biāo)志物，病理纏結(jié)標(biāo)志物，神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病相關(guān)標(biāo)志物，膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物，氧化應(yīng)激反應(yīng)生物標(biāo)志物，遺傳易感標(biāo)志物等。

AD生物標(biāo)志物的樣本來源及臨床應(yīng)用


腦脊液（CSF）


CSF 充滿在各腦室、蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓中央管內(nèi)，具有緩沖、保護(hù)、運(yùn)輸代謝產(chǎn)物和維持顱內(nèi)壓的作用。若中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病變，神經(jīng)細(xì)胞代謝紊亂，將使腦脊液的性狀和成分發(fā)生改變，因此腦脊液是AD生物標(biāo)志物的豐富來源，如圖1所示。


圖1 AD 生物標(biāo)志物及樣本來源


目前，絕大部分的AD 生物標(biāo)志物研究都集中在CSF 樣本來源，然而，CSF 的采集是一種侵入性的采樣方式，受試者順應(yīng)性較差，可能引起部分人群偶爾的不適或副作用，限制了其在AD早期人群中的推廣應(yīng)用。


血液


AD患者大腦中Aβ、Tau 蛋白的積聚總是伴隨著其他組織的病理生理變化。AD患者與正常對照或AD不同發(fā)病階段存在顯著性差異的生物標(biāo)志物（黑色），不存在顯著性差異的生物標(biāo)志物（灰色）。（上圖1所示）


血液含有蛋白質(zhì)、多肽、核酸、脂質(zhì)和其他代謝物，且血液標(biāo)本獲取方便、侵入性小，因此基于血液的生物標(biāo)志物將有助于闡明AD 的復(fù)雜性和異質(zhì)性，并且能提供一種快速、非侵入性且成本低廉的早期檢測策略。


尿液


與受體內(nèi)平衡機(jī)制調(diào)節(jié)而穩(wěn)定的血液不同，尿液可以更早積累多種與疾病相關(guān)的代謝變化。一項對腦部疾病的尿液生物標(biāo)志物研究表明，尿液是腦部疾病生物標(biāo)志物的潛在來源。


此外，尿液獲取無創(chuàng)便捷且可重復(fù)，有利于監(jiān)測疾病進(jìn)展，是疾病早期生物標(biāo)志物檢測的理想體液標(biāo)本。已有研究顯示尿液AD7c-NTP 水平在預(yù)測認(rèn)知功能障礙患者的Aβ沉積方面具有高特異性和中度敏感性。


唾液和鼻粘膜


唾液由唾液腺和黏液膜分泌，Tau 蛋白在唾液腺中高度表達(dá)，APP 和Aβ42 在人唾液上皮細(xì)胞中表達(dá)。唾液作為體液易于獲得，已有科研人員通過唾液來尋找AD相關(guān)生物標(biāo)志物。


另外嗅覺功能障礙是各種神經(jīng)退行性疾病的早期和常見征兆，大約90％的AD患者存在嗅覺障礙。有證據(jù)顯示，嗅覺障礙程度可用于預(yù)測患者從MCI轉(zhuǎn)化成AD 的可能性。


在正常老年人中具有嗅覺障礙的患者認(rèn)知下降得更快，并且與癡呆和神經(jīng)變性疾病的發(fā)病相關(guān)。因此，鼻黏膜可以成為AD 生物標(biāo)志物檢測的潛在樣本來源。

                                                                                  03

隨著人口老齡化的加劇，AD 已成為影響人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。AD 致病機(jī)制研究不斷深入，使得越來越多的生物標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床。


基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等高通量組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，加速了新型生物標(biāo)志物的研發(fā)。尤其是代謝組學(xué)，通過磁共振波譜和質(zhì)譜等技術(shù)，監(jiān)測代謝產(chǎn)物圖譜的動態(tài)變化，在篩選疾病相關(guān)生物標(biāo)志物上顯示出較大優(yōu)勢，在闡明AD的分子致病機(jī)制及其導(dǎo)致的病理生理變化方面具有廣泛的應(yīng)用前景。


CSF是AD 診斷的重要樣本來源，具有高特異性和敏感性。而血液、尿液、唾液和鼻黏膜等樣本來源的深入研究，將提高AD早期診斷的可操作性，利于臨床推廣應(yīng)用。


針對現(xiàn)有生物標(biāo)志物，開發(fā)AD新型診斷技術(shù)，建立標(biāo)準(zhǔn)化檢測方法，提高AD的鑒別診斷效率是AD研究仍需努力的方向。


資料來源：

[1] Patterson C. The World Alzheimer Report 2018, The state of the art of dementia research: New frontiers[R]. London：Alzheimer’s Disease International (ADI), 2018:7.


[2] Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, et al. Dementia prevention, intervention, and care[J]. Lancet, 2017,390（10113）.


[3] Alzheimer's Association. 2016 Alzheimer's disease facts and figures [J]. Alzheimers Dement, 2016, 12（4）.


[4] Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et a1. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2018, 14（4）:536.


[5] Olsson B, Lautner R, Andreasson U, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Neurol, 2016, 15（7）.




END




直播預(yù)告


主題：“老年癡呆治療與康復(fù)”

7月3日晚19:30

王展航主任醫(yī)師

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