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最近，發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《Nature》上的一篇有關(guān)“血腦屏障”（blood brain barrier，BBB）的研究論文，引起了巨大的反響。作者是來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們，他們?cè)诒容^了年輕小鼠和老年小鼠的大腦后，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人意外的現(xiàn)象。

后續(xù)的研究顯示，除了染料，血流內(nèi)的很多物質(zhì)，比如致炎因子、大分子藥物等，都會(huì)被這層“血腦屏障”所阻擋，無(wú)法輕易滲透進(jìn)腦組織。

隨著年齡增長(zhǎng)，血腦屏障也可能出現(xiàn)“滲漏”問(wèn)題，就像年久失修的水管一樣。近年來(lái)的一些研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障的通透性變大與認(rèn)知功能衰退有一定關(guān)系，例如在腦外傷、阿爾茨海默病患者當(dāng)中，一些有神經(jīng)毒性的蛋白質(zhì)分子就更容易從血管“漏”進(jìn)腦組織，而這可能是造成病變的重要因素。

血腦屏障就像是一道“圍墻”，它保護(hù)了大腦免受傷害，但也為藥物的輸送制造了困難，重要性不言而喻。

在這項(xiàng)新的研究中，科學(xué)家們采用了新的示蹤方法，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，大腦在年輕健康時(shí)，血腦屏障的滲透性其實(shí)并不差！血液中的大量蛋白質(zhì)能順利進(jìn)入大腦，速率會(huì)比進(jìn)入老年大腦更快，數(shù)量也更多。

Tony Wyss-Coray教授領(lǐng)銜的研究小組并沒(méi)有采用注射外源示蹤劑的方法，而是采用了新的方法。他們給數(shù)百種構(gòu)成血漿的內(nèi)源蛋白質(zhì)打上了化學(xué)小標(biāo)簽，然后追蹤這些蛋白質(zhì)在小鼠全身的活動(dòng)軌跡，尤其是與血腦屏障的相互作用。

他們由此發(fā)現(xiàn)，在年輕健康小鼠中，進(jìn)入大腦的血漿蛋白數(shù)量要比以前認(rèn)為的多得多。而在年老的小鼠中，滲透到腦中的血漿蛋白含量卻比較低。

這個(gè)結(jié)果令人驚訝，因?yàn)槭褂猛庠葱允聚檮┑亩囗?xiàng)研究表明，血腦屏障通透性隨年齡增長(zhǎng)而增加，并強(qiáng)調(diào)這種增加是導(dǎo)致年齡相關(guān)認(rèn)知能力下降的一個(gè)因素。

這一看似矛盾的結(jié)果，經(jīng)過(guò)研究人員對(duì)蛋白運(yùn)輸機(jī)制的進(jìn)一步研究得到了解釋。原來(lái)，構(gòu)成血腦屏障的主要成分——血管內(nèi)皮細(xì)胞，能夠限制蛋白質(zhì)進(jìn)出，因?yàn)檫@些細(xì)胞上分布著很多受體。

在年輕大腦中，這些受體與特定的蛋白質(zhì)結(jié)合，被“快遞打包盒”包裹，形成一個(gè)“囊泡”，好比一個(gè)打包好的“快遞”，能載著內(nèi)源蛋白質(zhì)穿越細(xì)胞。而在老年小鼠中，“快遞打包盒”明顯減少，不需要打包盒包裹的蛋白變得更多了。

早前使用外源性示蹤劑的研究可能只測(cè)量了無(wú)需打包的蛋白質(zhì)快遞，而忽略了絕大多數(shù)需要打包盒包裹的蛋白質(zhì)。而這些被包裹的蛋白質(zhì)會(huì)大量的滲透到年輕的大腦中。

為了了解血腦屏障運(yùn)送蛋白質(zhì)的機(jī)制，研究人員還對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的基因進(jìn)行了篩查，尋找影響血漿蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的基因。這些基因或許有助于找出蛋白受體（快遞打包盒），從而幫助藥物分子穿越血腦屏障作用于大腦。

研究者們找到了一種基因Alpl，發(fā)現(xiàn)它的表達(dá)在老年小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞中增加，當(dāng)用藥物抑制Alpl編碼的蛋白（一種磷酸酶）后，可以增強(qiáng)“運(yùn)鐵蛋白受體”的遞送能力。

運(yùn)鐵蛋白受體（transferrin receptor）是血腦屏障中的一種“帶貨”受體，藥物研發(fā)人員設(shè)法讓這種受體扮演“快遞打包盒”的角色，把大分子藥物帶入大腦 。然而“快遞打包盒”的有效性也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。

如此看來(lái)，年輕健康的大腦和衰老大腦相比，血腦屏障輸送蛋白的機(jī)制存在明顯差異，這不僅幫助了研究人員理解血腦屏障在阿爾茨海默癥等涉及認(rèn)知功能下降的疾病中的關(guān)鍵作用，還有可能帶來(lái)新的方法幫助把藥物輸送至大腦。

參考資料：

AndrewC. Yang, Marc Y. Stevens, Michelle B. Chen.et al.Physiological blood–brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis.Nature(2020).